《Nature》：亚胺极性反转的新方法
理论和计算化学
作者：X-MOL
2015-07-31
由于生物靶标通常具有特定的结构，只有构型匹配的手性药物分子才能与靶标发生作用，从而表现出药效，而其对映异构体表现为无效甚至是大大有害。正是由于人们对“手性”认识不足，导致上世纪50-60年代举世震惊的“反应停”事件，大量的“海豹畸形婴儿”出现（这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹畸形婴儿”。图片会引起不适，请慎重百度！）。因此，高选择性地合成具有特定手性的药物分子是极其重要的研究课题。
另一方面，向药物分子中引入氮原子，可以显著提高药物的水溶性和细胞渗透性，从而增强药物与生物靶标的相互作用，可以极大地提高药效。目前，世界上超过95%的药物分子都含有氮原子，如何高选择性地构筑含氮高效药物是新药研发领域的重要课题。
美国布兰迪斯大学邓力教授利用亚胺的“极性反转”同时解决了上述两个问题，既实现氮原子的引入又发生高效的手性合成。该成果近日发表在《Nature》上。
由于电负性的差异，羰基（C=O）和亚胺（C=N）中C原子表现出部分正电荷，具有亲电性。然而在某些特殊的条件下，这种自然的极性可能会发生逆转，即原本是亲电性的原子变得具有亲核性。反之，原本具有亲核性的原子变得具有亲电性，都可以称为“极性反转（Umpolung）”。
安息香缩合反应就是最经典的醛羰基极性反转实例：通过卡宾对C=O双键的加成，实现了羰基C的极性反转，可以进一步与其它亲电试剂发生反应，极大地丰富了羰基化合物的应用。
邓力教授课题组通过亚胺在碱性水溶液中原位产生的氮杂烯丙基负离子实现了亚胺C的极性反转，该中间体随后与α,β-不饱和醛发生亲核加成。反应在奎宁骨架的小分子催化剂作用下，实现了高效不对称合成。该催化剂不仅作为促进水相/有机相反应的相转移催化剂，同时也实现了手性诱导，使得不对称加成反应高效地进行。
虽然该催化剂尚未商品化，但是其合成步骤相对简单，且反应非常高效，仅需要使用0.01mol%催化剂。该研究成果为手性有机胺的合成提供了重要方法，含不同官能团的亚胺均具有很好的适用性，反应对空气和水不敏感，操作较为便利。
1. http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14617.html
2. http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/523417a.html